Dr. Wang 專欄__免疫細胞新進展 自然殺手細胞篇
2015-11-23

  康普頓診所王麗惠醫師表示,自然殺手細胞是最佳溶解癌細胞的免疫細胞,如同身體內的警察,一旦發現異常賊跡,就立即展開逮捕殲滅,是免疫療法的重頭戲,自然殺手細胞對免疫療法貢獻頗多。


 免疫學雜誌研究

2014年卷( 2014年) ,文章編號525913 , 9頁

 

評論文章

癌症細胞移植療法:過去,現在和未來
 

以自然殺手細胞為基礎的細胞移植

自然殺手細胞,呈現的定義是淋巴細胞CD3CD56+,能迅速溶解某些指定細胞而不MHC限制。自然殺手細胞的細胞毒性,主要是決定於活化信號和抑制信號之間的平衡。自然殺手細胞抑制型接受體,包括免疫球蛋白受體(KIRs)和CD94/ NKG2A/ B,可以針對幾乎所有正常細胞中都會呈現的MHC I分子進行抑制,因此正常狀態下,自然殺手細胞殺傷活性被抑制,不會傷到自己的正常細胞。

      自然殺手細胞能被激活,以殺死那些調降MHC-I 表現的細胞。因此,當腫瘤細胞想躲避免疫監視,故意呈現低MHC-I特性時,正是自然殺手細胞發揮抗腫瘤作用的時候。某些MHC-I-充足的腫瘤細胞也能逃過自然殺手細胞,因為自然殺手細胞偵測壓力誘生的配體,腫瘤細胞通過自己的活化性受體,例如NKG2D受體,來躲過NK細胞。

      因此,可以通過使用抗體,阻斷自然殺手細胞的抑制性受體,或抗體結合掉腫瘤細胞的活化性受體,來增加自然殺手細胞的┌溶解細胞能力」。例如,抗體阻斷KIR(一種抑制型接受體),在人癌症模型,顯著促進自然殺手細胞毒殺(ADCC)的能力。另一實驗顯示,使用RNA干擾,觀察到抑制型NKG2A受體變得無用了,自然殺手細胞細胞溶解力增加40%。

      另一新療法,作用在腫瘤細胞而非正常細胞的活化性接受體NKG2D上,目前取得了臨床試驗的成功。

   NK細胞有幾個來源,包括自體NK細胞、同種異體的NK細胞、NK細胞株(廠商做好的)、基因改造的NK細胞、造血幹細胞(HSC),和誘導性多功能幹細胞(iPS)。通過細胞激素刺激,自體NK細胞可以轉化為淋巴激素激活的殺手細胞(LAK)(也就是我們說的NKT),並表現出更大的抗腫瘤細胞毒殺力。在1985,羅森伯格。介紹用LAK細胞,治療頑固型轉移性黑色素腫瘤。 25個病人當中的11例客觀的呈現出癌症消退,其中包含一個是有腫瘤完全消退長達10個月的經驗。這是一個令人興奮的成果,開創了免疫治療的新時代。這個令人興奮的成就,開創了免疫治療的新紀元。然而,根據其隨後所得II期和III期臨床試驗報導,利用LAK結合IL-2治療,約15-20%臨床緩解率。這個結果並不優於IL-2單獨治療。這個低成功率是因為LAK被抑制性接受體KIRs,或IL-2誘生出的調控性T細胞(Tregs),阻止了攻擊力。

      同種異體反應性的NK細胞,與病人的抑制性接受體KIRs 不配對,因此可以克服以上障礙,並且在急性骨髓白血病(AML),不會導致移植物抗宿主疾病(排斥),呈現出更好的腫瘤殺傷力。

      至於實體腫瘤,同種異體NK細胞也有治療效果,而且壞處很小。在一個第I期臨床試驗中,用IL-15和氫化可的松(HC)在體外培養的同種異體NK細胞的過繼移植,合併化療,被發現安全且可能有效治療晚期非小細胞肺癌的。但由於MHC不匹配的缺點,這種方法可能產生排斥反應。

    與自體或異體NK細胞相比,NK細胞株(廠商做好的),可以在良好生產規範的條件下(GMP)提供足夠數量在臨床上治療更方便,更簡單的程序擴展。FDA批准唯一能治療的NK細胞是NK-92細胞,治療晚期惡性黑色素瘤和腎細胞癌。然而,其他的NK細胞株如KHYG-1細胞,展示出比NK-92細胞更高的抗腫瘤效果。

    強有力的證據支持了NK細胞的基因改造是另一種有效的策略,以提高腫瘤細胞的殺傷率。基因操作方法包括轉基因細胞激素的表現,提升活化受體,壓制抑制性受體,並經由嵌合腫瘤抗原特異性受體,重新定向NK細胞。

      最近,有發現組織特異性NK細胞,以不同的型態表現,並根據器官扮演不同的免疫作用。例如,肝NK細胞能殺死腫瘤細胞對脾NK細胞則有抗性。因此,不同器官的癌症,可能要用不同組織特異性NK細胞來治療。

    到目前為止,過繼性細胞移植ACT與NK細胞主要在血液腫瘤患者,已經顯示出可喜的成果。相反的,NK細胞為基礎的治療,對實體腫瘤,仍不能令人滿意。例如,在8個轉移性黑素瘤或腎細胞癌患者,用自體NK細胞,合併淋巴細胞清除--化療藥物處理後的臨床試驗中,雖然高量的NK細胞循環持續數個月,但並沒有觀察到腫瘤消退。

      回輸到捐助者之前NK細胞的激活是至關重要的。例如,NK細胞用IL-12 / IL-15 / IL-18的事先活化,而不是IL-2,更能快速擴增,產生高量的干擾素γ(IFNγ),誘導腫瘤消退。

      以上兩種來說, NK細胞為基礎的治療,只取得了中等的臨床成功案例,NK細胞在體外的活化,NK細胞作為基礎的癌症臨床治療的效度,都要再提升。
 

文獻出處:


Journal of Immunology Research
Volume 2014 (2014), Article ID 525913, 9 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2014/525913

Review Article

Cell Transfer Therapy for Cancer: Past, Present, and Future

Xiaoling QianXian Wang, and Hongchuan Jin

Department of Medical Oncology, Institute of Clinical Science, Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, China

Received 23 September 2013; Accepted 26 December 2013; Published 9 January 2014

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