Dr. Wang專欄__ 間質幹細胞能抗發炎,有抗老潛力
2015-09-09

幹細胞療法抗發炎有抗老潛力

人體的衰老是身體無力維持內在環境穩定。我們的身體,在癒合過程需要嚴格控制急性發炎反應。發炎因子,如白細胞介素 6 腫瘤壞死因子 α C-反應蛋白升高,與一些慢性疾病如心血管疾病、認知功能衰退和身體殘疾有直接相關。大量的研究顯示強大證據,這些促發炎因子升高可預測疾病和殘疾。老化無法根除,關鍵問題是如何調節發炎對老化的影響,以及如何健康地變老。幹細胞提供了另一條治療各種疾病的路。幹細胞作為免疫調節劑已經顯出巨大的希望。間質幹細胞 (MSCs) 有特定的免疫調節特性,可以控制發炎。幾種動物研究表明: 間質幹細胞靜脈注射可以同時增加:抗發炎反應、降低促發炎反應。此外,使用間質幹細胞在自體免疫性和其他發炎性疾病的人類臨床研究,都已證明了間質幹細胞可調節發炎反應。因此,利用幹細胞作為抗衰老治療可以提供許多減慢或阻止老化的方法。

醫學幾個世紀來努力研究如何延長和維持健康的人生。在二十世紀,平均壽命由於健康保健的改善而顯著增加。在新生兒的照護,傳染病的控制、及預防醫學被引進心臟病、骨科手術和神經外科的領域,和很多其他健康照護的改善,現在不僅延長壽命,更改善了生活品質。目前預計至2025年會有1260歲以上的老年人口。

 

作為科學家和臨床醫生,我們看待老化的眼光緩慢而穩定的轉變。藉由研究細胞和分子傳遞信號的路徑,控制細胞修復或變質的機轉不斷澄清,我們能測知隨著年齡的增長,各種畸變作用積累在老化細胞和整個生物體的情形。最後的結果可以理解為老化是一種病,因此有機會找到治療老化的方法。事實上,年紀大是常見疾病的預測指標但並非病因,例如心血管疾病,並非因年紀大而得,乃是另有原因。

 

老化也和癌症增加發展相關。幾乎在工業化國家中近1/2的人在4080歲之間,都有罹患癌症的風險。

 

本文獻闡述了眾多與老化相關的因素如DNA粒腺體端粒和自由基堆積,這些都會導致細胞凋亡及或衰老。人體的衰老與身體無力維持內在環境穩定有很大關係。積累的自由基和含氮代謝物,是我們呼吸鏈細胞更新的產物。此外,每日不可避免的事件,如暴露於太陽紫外線(UV)和暴露於病毒、細菌和寄生蟲中,都會產生破壞性的後果。

 

這導致分子、細胞、有機體和我們的身體,不再能維護動態平衡。對身體系統而言,免疫和發炎反應是衰老和疾病的關鍵因素。在這篇文章,我們將重點放在促進老化的發炎反應。

 

 

從進化史來看,較強的免疫和發炎反應使早期人類能存活到生育年齡。然而,這些反應到了現代,卻導致現代人老年的種種麻煩。即使在沒有急性感染或其他生理的壓力增加,發炎因子也通常隨著年齡而升高。在一個高度複雜的過程,器官失去功能或結構的完整性,是年齡相關疾病如動脈粥樣硬化症、 癡呆和癌症的原因和結果。雖然衰老過程的病因尚不完全清楚,發炎在此很清楚的扮演重要角色,並緊密的連結衰老。

 

以弗蘭切斯基來舉例,弗蘭切斯基和其他人創造和使用"Inflammaging"一詞,來描述加速老化的特定組合。由以下這些事項的負載和壓力組合而成,包括隨著年齡的增長,受損壞的大分子和細胞的積累,有害代謝產物及人體微生物成分的副產品、細胞衰老及免疫衰老。

 

這些組合也加速心臟疾病、 老年癡呆症、 癌症和退化性關節病等。在大多數生理系統中,對疾病和死亡的易感性增加,與年齡的變化有關。分子的發炎,是老化的重要現象,並且監測那些能調節發炎的分子,可能有助於評估衰老過程。

 

具體而言,監測血液中促發炎細胞激素的含量,如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素-6 (IL-6) 可能提供我們對衰老過程有更好地理解。事實上,衰老過程中可見血液中促發炎細胞激素的增加。甚至在健康的老年人,高量的腫瘤壞死因子α、 白細胞介素-6,能預測死亡率。

 

此外,與年齡相關的疾病中,發炎的反應似乎是組織損傷的激發劑。

在我們的身體,癒合過程需要嚴格控制的急性炎症反應。當發炎因子如IL-6TNF-α,和C-反應蛋白(CRP)升高,與老化的多種慢性疾病有直接關聯性,如心血管疾病,認知功能減退,和身體殘疾。大量的研究已經顯示了強大的證據,這些促發炎因子升高,可預測老年族群的疾病和殘疾。白細胞介素-6,已被證明具有抗炎和炎症特性,是由幾個細胞,例如血管內皮細胞,脂肪細胞,骨骼肌細胞分泌的細胞激素

 

細胞激素TNF-α大多是由巨噬細胞,也被其它細胞如淋巴樣細胞,肥大細胞,血管內皮細胞,脂肪細胞和神經元組織分泌。在表面上健康的老年人,即使沒有任何感染,白細胞介素-6 和腫瘤壞死因數-α也升高。年輕個體,其白細胞介素-6 和腫瘤壞死因數-α是嚴格維持的。

在肝臟中,當細胞激素IL-6的升高發生,C反應蛋白-- 一種急性期蛋白,就被製造出來。在疾病和炎症的各種研究都集中在CRP,臨床上用作發炎的生物標誌物,或血漿內循環的標記物。 CRP啟動內生性的補體反應和功能。因此,CRP 是炎症的一個一般性標誌。

C反應蛋白,通過補體途徑的啟動和未受調控的內生性免疫反應刺激,導致組織破壞和器官功能障礙,可能與老年人的心臟衰竭(HF)風險有相關聯。

 

大量心血管疾病研究表明,CRP可作為疾病的預測因素。更多最近的研究表明,有其它心血管疾病風險因子,例如IL-6TNF-α。 CRP升高,相關於男性冠狀動脈心臟疾病(CHD)和65歲女性的10年累積冠心病發病率。當CRP升高,冠心病的相對危險性增加1.45倍。

 

 

甚至在常規的風險因素調整之後仍是如此。白細胞介素-6 是心臟衰竭三種生物標誌中最好的預測指標。

循環中發炎因子升高,加速動脈粥樣硬化和周邊動脈疾病 (PAD)進展。研究表明周邊動脈疾病 (PAD)與纖維蛋白原、CRP、白細胞介素-6和白細胞介素-1受體拮抗劑有顯著相關性。另一項PAD研究,在PAD的病人的IL-6和腫瘤壞死因子接收器2之間有顯著風險的關聯。

 

IL-6TNF-α在循環中的含量已被證明在第2型糖尿病患者中升高。 CRP也在糖尿病的發展中起作用。在第2型糖尿病的發展,增加的CRPIL-6的含量被認為是獨立的風險預測因子而高水平的CRP預測該疾病的短期發病率。有趣的是,個體CRP的升高,可能有兩倍機率患第2型糖尿病。幾項研究,包括鹿特丹研究,CHS,護士健康研究,WHIOSWHS都報導CRP 與第2型糖尿病的關係。

脆弱包括隨著年紀,對壓力的不能承受。它會導致抵抗力的下降和無意識的體重減輕。有虛弱綜合徵的患者會顯現疲勞,緩慢的步行速度,並增加跌倒受傷的風險,以及無法進行身體活動。這導致頻繁住院,殘疾,並最終死亡。

 

 

脆弱的主要原因肌肉變少症(與年齡有關的損失肌肉質量,強度和功能)。IL-6 最高的25%的族群中,比別人多1.76倍可能發展行動殘疾。它已經表明,更高含量IL-6TNF-α,無論單獨或共同來看,都與較低的肌肉質量和強度相關聯。這導致老年人少肌症的傾向。在另一項研究中追訪30個月,有人證明,較高程度的這些細胞激素,導致較差的活動力一項發炎因子和肌肉質量和強度關係的研究,發現肌肉減少和升高的TNF-α和其可溶性受體有很強的關聯

 

此外,人們發現, IL-6CRP的增加顯著和獨立地相關於不良的身體活動和肌肉力量缺乏。類似的研究表明,IL-6升高是手握力和肌肉力量的獨立預測因子。從女性健康和老化研究(WHAS)的資料顯示,有較高的IL-6的老年婦女IL-6程度較低的相比,其行走能力急劇下降,身體殘疾風險增加。麥克阿瑟研究的成功老齡化還指出IL-6CRP的升高和步行速度和握力測試中表現不佳的關連。這些研究都指向炎症與虛弱綜合徵狀有密切相關,這些徵狀導致年齡增長的行動不便,殘疾,肌肉量和強度損失。

 

慢性且低度的炎症,相關於海默病 (AD),血管癡呆和老年癡呆症。在健康ABC研究中,研究人員發現,患者的IL-6CRP高,其認知測試表現不佳認知能力下降的風險更大。進行調整後,在認知功能最高和最低25%的個體中,循環中發炎因子仍保持有趣的關連。發炎因子在最高的前三分之一比在最低三分之一,很明顯認知衰退,調整後的比值分別為IL-6 1.34 CRP 1.41

 

在另一項研究中使用相同的世代,被發現代謝綜合徵加速認知功能障礙,然而,這一發現基於分層分析,只在代謝綜合症與高濃度發炎因子那一組。在麥克亞瑟的研究,白細胞介素-6升高被發現老年人的認知功能下降有關聯預測在 2.5 年和 7 年認知能力衰退的獨立風險。癡呆患者,老年癡呆症患者和血管性癡呆同樣;這些標記物的都在臨床症狀出現之前有升高的情形,這些細胞激素在無症狀和高風險的患者中可能是理想的篩檢

 

 

從大量的老年人口研究的資料顯示慢性疾病、 殘疾和升高的發炎因子,有很強的相關性,其中多種,現在被視為有力的各種原因所致的死亡率的預測。例如血液中 IL-6升高,與各種原因引起的死亡有很強的相關性,並且在不久的將來我們可以用來強烈的預測死亡。 CRP 和過早死亡有很強的相關性。在愛荷華州 65 歲以上的農村健康研究中,其中包括 1,293 的老人、 健康的人、 殘疾的人在這些最高25%IL-6程度比起那些IL-6程度最低25%,有2倍大死亡風險。而當IL-6CRP兩者都升高,死亡的的風險更大到2.6倍。事實上,IL-6TNF-α的升高,都增加老年人的死亡風險。因為這些標記似乎不特定成為任何一種疾病或死亡的原因,這些上升可被視為反映老化過程的一個基本面。

 

這種複雜的互作用的累積效應,形成老化的基礎。由於沒有辦法治癒老化,關鍵的問題是如何調節炎症對衰老的影響和如何保持健康的老化。至少在西方社會,我們發展了對老化的更多了解,我們不斷的探索一些具體的方式對這些我們所知的老化根源及其伴隨的疾病過程進行干預。

為了保持健康,人類必須保持動態平衡。,幹細胞進來補足凋亡的組織、細胞,或受損的器官。幹細胞是未分化的細胞,根據需要而進行複製。幹細胞可以根據它們的分化潛能進行分類:

1. Totipotent,這是能夠產生所有的胚胎和胚外組織,即,從一個單獨的個體產生全部的組織;

2. Pluripotent,它具有分化成除胎盤外,所有三個胚層的任何組織的能力;

3. Multipotent,其具有分化成兩種或多種不同細胞類型的能力;

4. Unipotent,它僅產生一種細胞類型,通過將自己,如皮膚細胞。

 

幹細胞在每個週期中,能夠無限分裂去產生兩個細胞:一與本身相同的細胞,一是能分化成在形態功能上都不同的特定細胞,能整合到組織裡。幹細胞可以從多個位置,包括胚泡,胚胎組織(這樣的各種器官),臍帶血/組織,和成人組織(骨髓,肝,脂肪,腦,肌肉和其它組織)中分離。

 

 

第一次被找到的幹細胞,是從骨髓中分離的,被研究最多的成體幹細胞--造血幹細胞(HSC; 20世紀50年代以來,它在我們的造血系統的作用已得到了很好的闡述。最近,間質幹細胞(MSC)首次從骨髓分離出大約占 0.001%成人骨髓單核細胞。這些基質細胞,Friedenstein等描述為貼壁細胞,特徵是纖維細胞形態和非造血細胞。卡普蘭創造了術語“間質幹細胞”,第一次描述了這些細胞具有治療潛能。目前,僅舉幾例,幹細胞也可以從脂肪組織、牙髓和臍帶組織獲得。間質幹細胞,由於其固有的特性,並在臨床中的再生潛力,成為現在研究的成體幹細胞類型中的一種。

 

為了規範對間質幹細胞的標準,在2006年細胞療法國際協會(ISCT)提出了以下定義:幹細胞應該在細胞培養中表示標記CD90CD73,和CD105; CD34CD45造血細胞標誌測試陰性單核細胞,巨噬細胞和淋巴細胞標誌測試陰性,並能夠在標準培養條件下,體外分化為成骨細胞和脂肪細胞。在最近幾年,各種表面標記物,使我們能夠鑑定和分離間質幹細胞。這些標記包括SH2SH3CD29CD44CD73CD90CD105的細胞。此外,它已被證明在體外,間質幹細胞能夠分化為中胚層組織,如成骨細胞,軟骨細胞,脂肪細胞,和肌肉母細胞。

 

間質幹細胞具有遷移和找到特定組織的能力。通過趨化,可使細胞從身體的偏遠區域,來找到損壞的器官或組織而遷移。歸巢是再生細胞治療和功的重要關鍵。間質幹細胞靜脈注入,並到達身體受影響的地區,以進行再生功能。

 

實驗模型已經表明,間質幹細胞能夠再生受損或受傷組織,如骨、軟骨、肝和心肌。在體外和體內模型中已經證明MSCs可以引起對非造血細胞如肌細胞、肌腱細胞,以及神經細胞的可塑性。在使用的幹細胞的病患中進行調節免疫反應,如在膠原性疾病、多發性硬化症、骨髓移植,或移植物抗宿主病(GVHD也就是移植後排斥。

 

間質幹細胞和免疫調節

 

間質幹細胞具有特定免疫調節特性。第一,間質幹細胞非免疫細胞,主要組織相容性複合體 I (MHC I) 抗原很少發炎因子內生性免疫反應,在初步就被阻斷。第二,間質幹細胞不表達 MHC II 抗原,使他們無法啟動 T 細胞反應。M h C II 抗原是啟動體液免疫 (B 淋巴細胞啟動)和分泌抗體)和細胞免疫 (活化和增殖毒殺 T細胞)所需要的。間質幹細胞抑制混合的淋巴細胞反應和抑制 T 細胞的增殖

 

此外,間質幹細胞監管免疫系統,經由增加調節 T 細胞反應,並且降低促發炎因子,例如腫瘤壞死因數-α、 γ 干擾素 (IFN-γ) 和白細胞介素-4 等。因此,間質幹細胞可能來自非親緣提供者,並且被使用於免疫調節。最後,間質幹細胞小兒 GVHD 已核准,並且已進行成人臨床研究。間質幹細胞用於 GVHD的使用清楚地表明幹細胞具有免疫調節性。

 

間質幹細胞以旁分泌的方式工作,以促進內源性修復。旁分泌刺激是藉化學信號,如分泌細胞激素,趨化因子和生長因子,誘導相鄰區域的細胞產生變化。研究表明間質幹細胞直接或間接地釋放的趨化因子、細胞因子和生長因子很多樣化。而幹細胞可以兼得促發炎和抗炎特性,大多數文獻同意MSC的抗炎和免疫抑制性質。例如,通過與樹突細胞的相互作用,天然殺手(NK)細胞和T輔助細胞12中,幹細胞相關於促炎性因子TNF-α、IL-12IFN-γ和IL -5的減少以及抗炎因子IL-10IL-4的增加。此外,間質幹細胞直接分泌抗炎因子IL-10TGF-β,LIF,可溶性HLA-GIL-1受體對抗劑

 

幾個動物模型的研究顯示了MSCs的抗炎特性。在大鼠肝損傷模型,MSC注射,減少了促炎因子IL-1β,TNF-α和IL-6的血液濃度,並增加了抗炎性介質、IL-10濃度。而且,在肝纖維化模型中,MSC靜脈注射,降低IL-10 IL-1β,TNF-α,TGF-β,和IL-6濃度。在使用bleomycine誘導的肺損傷的研究中,靜脈輸注的MSC顯著降低炎性細胞浸潤和減少的IL-1IL-6TNF-α的細胞因子。在大鼠腦損傷模型(TBI),靜脈內輸注MSC也減少腦發炎細胞浸潤,小膠質細胞,凋亡細胞的數量。此外,顯著降低促發炎因子如IL-1β,IL-6TNF-α,和IFN-γ和趨化因子MCP-1MIP-2RANTES。相反,抗炎因子IL-10顯著增加。這些研究支持,幹細胞可以調節在各種疾病的炎症反應的概念。

臨床上,間質幹細胞已被證明調節自身免疫性疾病和其他炎性疾病的炎症反應。

 

172類風濕關節炎(RA)和16全身性紅斑狼瘡(SLE)的患者的研究中,體幹細胞輸注,造成炎狀態和促發炎狀態重新平衡。此外,RA的研究顯現,間質幹細胞注射,IL-6TNF-α、以及CRP濃度明顯下降。

 

克隆氏症頑固性患者表現出類似的結果。在一項由福布斯等人進行MSC 治療生活品質的提高和 CRP 濃度改善的研究。整體來看,這些研究說明了靜脈輸液的間質幹細胞有免疫調節作用。

 

 

結論與展望

發炎因子不可避免地隨著年齡的增長,增加到一定程度,健康老化,已被定義為老化沒有顯性疾病,沒有身體或認知功能喪失,與發炎因子的炎症增加相關聯。發炎在老化過程中具有不可否認的作用。發炎的聯合效應,確定潛在干預的多個領域,包括基因組、 表現基因組、 粒線體和各種胞內結構和細胞膜。運動,飲食和營養補充劑。和特定細胞制劑,包括富含血小板血漿 (PRP) 和幹細胞,可以在疾病和衰老的過程,作為兩個緩解劑。

利用幹細胞作為免疫調節劑已經顯示出了巨大的前景。我們現在知道的幹細胞,被我們引入作為療法,實際的重要性在於它們產生抗炎因而“抗衰老”(表1)。幹細胞具有適當的性質,以用作抗衰老治療(圖1)。它們有免疫調節功能,可以控制促炎症反應。現在的問題是,什麼來源的幹細胞有最佳的效果? 以及從老年或患病個體的幹細胞是否是有效的?

必須繼續努力來區分每個特定的幹細胞類型,並確定獨特的再生應用。

 

進一步評估特定幹細胞來源,還要定義最佳來源。最後,需要額外的工作,瞭解老化過程中的體細胞和幹細胞的異同。與任何治療一樣,幹細胞也可能有局限性。隨著我們年齡的增長,我們的幹細胞,也是如此,他們的數量也下降。此外,這些年長的幹細胞可能因為他們的年齡,無法有效地控制免疫系統。因此,是需要使用從臍帶組織,同種異體幹細胞產品或健康居贈者來拿。目前,幹細胞似乎是再生和抗衰老療法,最廣泛適用和容易獲得的細胞。間質幹細胞表現出抑制炎症反應的潛力,反過來又可以減輕疼痛。因此,獲得了生活品質的改善。還沒有任何治癒的疾病,但他們已經為很多患有各種疾病的病人改善生活品質。

 

最重要的是,他們已經被證明是安全。在人口老齡化的對照的研究需證明間質幹細胞作為一種抗衰老的策略使用。這些未來的研究將審查長壽或發炎因子,以幹細胞作為潛在的抗衰老戰略和療法。

康普頓診所王麗惠醫師表示,間質幹細胞可以由抽脂取得,甚至不需用個人的,可以用別人的,因為沒有排斥的危險。更好是用臍帶萃取出來的間質幹細胞,更年輕更又效力。 間質幹細胞對antiaging的作用如此明確,台灣衛服部政策腳步實在要加快開放,台灣生技業,和台灣醫療水準,才能跟得上國際腳步。


資料來源:

Stem Cells Targeting Inflammation as Potential Anti-aging Strategies and Therapies

 

  • Source: Cell & Tissue Transplantation & Therapy . 2015, Issue 7, p1-8. 8p.
  • Author(s): Gonzalez, Rafael; Woynarowski, Dave; Geffner, Luis